6cellules

Deux femmes dédommagées pour les conséquences du Distilbène. Parlons en dans la presse, n'oublions pas qu'au delà de ces cas extrêmes d'ablation d'utérus ou de cancers, de nombreuses femmes souffrent d'infertilité et ne peuvent pas obtenir ou mener à terme une grossesse à cause du DES.

« Les dommages causés à deux femmes par le Distilbène reconnus »

Le Monde , Le Parisien

Le Monde fait savoir que « la justice a reconnu [hier] les dommages causés par le Distlibène un médicament à base d'une molécule interdite depuis 1977 aux femmes enceintes, après avoir été prescrite pendant 27 ans aux femmes enceintes pour prévenir les fausses couches, les risques de prématurité et traiter les hémorragies de la grossesse ».

Le journal indique que « Sylvie Le Cossec, 45 ans, a été exposée à cette molécule pendant la grossesse de sa mère. Jeudi, le tribunal de Nanterre a condamné le laboratoire UCB Pharma, qui commercialisait le médicament, à lui verser 109.000 € de dommages et intérêts ».

« Mme Le Cossec a en effet subi une ablation de l'utérus et deux grossesses pathologiques. Son fils, Julien, polyhandicapé, souffre de graves lésions neurologiques et du système moteur », explique le quotidien.

Dans le cadre du 1er Appel à Projets "Associations" de l'ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de Santé), un projet concernant le distilbène a été labellisé.

9 projets au total ont été retenus dans 3 axes allant de l'information des patients et des aidants, aux difficultés pratiques d'usage d'un médicament et jusqu'à l'auto-déclaration des effets indésirables.

Axe 3 : Accompagnement de l’auto-déclaration des effets indésirables par les patients pour les médicaments et les dispositifs médicaux

Projet retenu: « Auto-déclaration des effets indésirables de l'exposition au diéthylstilbestrol (DES) pour évaluer, en priorité, le risque de cancer du sein chez les femmes exposées au DES in utero en France (génération 2) et pour faire le point sur d'autres risques concernant les trois générations : cancers, malformations, effets sur la reproduction », Réseau DES France.

A quand un projet sur "l'information des patient(es) en matière d'AMP ? ou sur les difficultés d'usage et effets indésirables des produits utilisés en stimulation ?

Pour information: l'ANSM est l'agence qui a pris le relais de l'AFSSAPS et est la structure chargée de veiller à la sécurité d'usage des produits de santé.

En 2012, l’ANSM a lancé pour la première fois un appel à projets compétitif auprès des associations de patients, afin de promouvoir des initiatives visant à favoriser le bon usage et la sécurité d’emploi des médicaments et autres produits de santé. Parmi les 38 projets éligibles, la procédure de sélection a permis d’en retenir 9, notamment pour leur impact potentiel en termes de santé publique et leurs qualités méthodologiques.

Un article pour inaugurer une nouvelle rubrique... Un sujet qui me concerne comme beaucoup de femmes de mon âge, victime de ce fléau mais nous ne saurons jamais si nous sommes là grâce à cette drogue merdique (dont les études ont montré qu'elle n'avait pas d'effet sur les fausse-couches, contre lesquelles le DES était pourtant prescrit mais le temps que le médicament soit interdit en France, il a eu le temps de faire beaucoup de dégats sur la génération à venir)... 

Exposition au DES et projet d'enfant

Quelles problématiques, quelle prise en charge quand la grossesse ne s'initie pas spontanément ?

D'après une Communication aux JTA 2005

S. EPELBOIN, Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital-Saint Vincent-de-Paul, Paris

Le retentissement de l'exposition au DES sur la fertilité féminine

Les conséquences sur l'appareil génital féminin sont multiples et le plus souvent associées. Elles se manifestent dans deux phases fondamentales de la vie reproductive, la conception, et le déroulement de la grossesse marquée par divers accidents. Bien que ces derniers aient été les premiers décrits, nous analyserons chronologiquement les difficultés de conception, puis les accidents précoces de la grossesse susceptibles de retentir sur la fertilité et le projet familial.

L'augmentation de fréquence des stérilités

Parmi ses causes, on retrouve :

Les anomalies de la cavité utérine

L'étude de Kauffmann de 1977 analyse 267 hystérographies chez des filles DES ; elle indique la présence d'anomalies utérines dans 70 % des cas.

On identifie les anomalies de taille et les anomalies de forme de la cavité, souvent intriquées :

- L'hypoplasie utérine est retrouvée dans 13 % des cas isolément, dans 31 % d'entre eux associée à une anomalie morphologique (utérus en forme de T).

- Les anomalies de forme sont dominées par les aspects en T.

- De multiples autres anomalies sont  décrites : dilatations sus-isthmiques donnant un aspect de constriction (sténose ou rétrécissement) médio-cavitaire), distensions bulbaires ou contractions annulaires des cornes, fonds arqués, synéchies marginales, polypes, diverticules, irrégularités diverses des bords et du fond.

- La béance cervico-isthmique est peu fréquente, on parle plutôt d'incompétence cervicale fonctionnelle.

Selon Kauffmann, les malformations sont indépendantes de la dose, dépendantes de la précocité du traitement in utero et définitives. Leur taux est décroissant de 12 à 19 semaines d'aménorrhée (SA). Après 19 SA (c'est-à-dire après la fin de la formation de l'utérus), on note que 40 à 45 % des malformations utérines sont présentes. Cette constatation entraînera ultérieurement l'interrogation de plusieurs auteurs sur une action directe du DES sur le développement ultérieur du muscle utérin.

Dans un travail ultérieur publié en 1986, Kauffmann analyse les rapports entre les anomalies utérines et les anomalies cervico-vaginales : il existe 50 % d'anomalies utérines en cas d'absence de lésions cervico-vaginales. La notion d'exposition au DES, ou la suspicion hystérographique non confirmée par un aspect de col sain, ne doivent pas, en conséquence, empêcher de pousser les investigations dans un contexte évocateur.

Les travaux de Kauffmann déjà évoqués, font état d'un risque de stérilité évalué en fonction des anomalies retrouvées, majeur en cas d'association de l'hypoplasie et de la forme en T.

À l'heure actuelle, plus que l'hypoplasie seule, les anomalies de structure du muscle utérin semblent participer au pronostic de la grossesse. Une seconde étude de cohorte a été publiée en 1987 par E. Senekjian. Cette étude concerne les filles des sujets de Chicago concernés par l'étude prospective et randomisée de 1951 à 1953. L'auteur évalue la fertilité de 343 filles exposées, versus 303 témoins, le taux de stérilité primaire est de 33 % dans le premier groupe contre 14 % dans le groupe témoin.

Les anomalies des trompes

De Cherney décrit des trompes filiformes avec parfois un aspect agglutiné des pavillons. Par ailleurs, nous avons noté la présence quasi-constante à l'exploration cœlioscopique de kystes vestigiaux souvent nombreux ; inclus dans la séreuse de l'ampoule, ils en rétrécissent la lumière et jouent probablement un rôle dans la survenue des grossesses extra-utérines distales, appendus en grappe aux pavillons, ils modifient les rapports entre ovaire et frange de Richard.

La stérilité cervicale

C'est la cause d'infertilité isolée la plus fréquemment rencontrée. Elle est liée à une insuffisance ou à une incompétence de la glaire cervicale, authentifiée par des tests de Hühner négatifs.

L'adénose cervicale (une présence anormale d'un épithélium glandulaire ectopique sur le col et le vagin) en est rarement seule responsable.

Les anomalies structurales cervico-vaginales sont fréquemment associées. Elles concernent, selon les auteurs, 22 à 58 % des femmes exposées. Elles évoluent à la régression avec le temps. Drapier évoque des anomalies du tissu de soutien à l'origine des cicatrisations anormales de ces gestes thérapeutiques.

L'insuffisance de glaire cervicale n'est pas améliorée par les traitements œstrogéniques.

L'endométriose

Son augmentation de fréquence a été décrite dès 1984; elle est souvent directement la conséquence d'une sténose iatrogène du col utérin après divers traitements de l'adénose cervicale, ce qui favorise le reflux utéro-tubaire.

Les perturbations de la fonction ovarienne

Le premier travail évoquant le rôle du Distilbène dans les perturbations de la fonction ovarienne des filles exposées, et leurs conséquences sur la fertilité, a été présenté dès 1977. Ces perturbations, et leurs conséquences sur la fertilité, ont été reprises par de nombreux auteurs, confirmées par certains, niées par d'autres. Les descriptions sont celles de dysménorrhée, d'oligoménorrhée et de dysovulation. Dans les dysménorrhées a été évoqué le rôle de la sténose cervicale.

Kerjean a publié une étude sur la maturation ovocytaire et les taux de fécondation dans une série de 126 tentatives de FIV pratiquées au sein de notre équipe chez 56 femmes exposées au DES, comparées à 73 tentatives pratiquées dans un groupe témoin de 45 femmes présentant une stérilité tubaire. Les caractéristiques des couples (âge, fertilité du conjoint, rang de la tentative) étaient similaires dans les 2 groupes. Si l'on met à part l'arrêt plus fréquent, pour mauvaise réponse ovarienne ou kystes, des stimulations hormonales des femmes DES, rien ne distingue les femmes exposées des témoins. Nous n'avons en effet trouvé aucune différence entre le groupe DES et le groupe témoin concernant le nombre d'ovules recueillis et la qualité ovocytaire, le taux de fécondation et la qualité évolutive des embryons obtenus.

Plus récemment cependant, l'étude de la réserve ovarienne de jeunes femmes exposées de moins de 38 ans, incluses dans un programme d'Aide Médicale à la Procréation (AMP), Inséminations Intra-Utérines (IIU) ou Fécondation In Vitro (FIV) révèle un taux d'insuffisance prématurée de la réserve ovarienne (IRO) élevé. Trente-huit femmes parmi 144 (26,4 %) ont un bilan hormonal à J3 perturbé, avec une valeur de FSH supérieure à 9 UI/L, et/ou une réponse insuffisante à la stimulation ovarienne.

Les difficultés d'implantation embryonnaire

Elles sont bien connues depuis les progrès de l'étude de l'endomètre en échographie, d'une part, l'analyse des résultats après transfert embryonnaire en FIV, d'autre part.

Leurs causes, inadéquation de l'endomètre pré-implantatoire et anomalies de la vascularisation utérine, sont fort semblables à celles qui déterminent les fausses couches précoces dont nous reparlerons plus loin.

Deux études, l'une de Karande, l'autre menée par notre équipe, prennent le modèle de la Fécondation in Vitro pour témoigner de la moindre implantation embryonnaire chez les femmes exposées comparées à la population témoin.

L'exploration échographique de ces utérus montre que la diminution de taille est globale, touchant à la fois la morphologie externe et la surface endométriale. Viscomi fut le premier en 1980, à rapporter une étude échographique des utérus Distilbène*. Les échographies réalisées par voie abdominale objectivent une différence de volume entre les utérus témoins et les utérus DES de 50 % ; le volume utérin moyen des témoins était égal à 90 cm3 tandis que les utérus exposés au DES étaient évalués à 50 cm3.

Depuis, les échographies par voie vaginale ont largement enrichi l'approche de l'utérus en raison de l'utilisation de sondes à hautes fréquences et de la proximité de la sonde avec les organes à explorer. Deux études évaluent des facteurs anatomiques et fonctionnels dans leur caractère prédictif de la survenue et de l'évolution d'une grossesse. B. Salle confirme la diminution des mesures utérines par rapport aux utérus non exposés, cette diminution affectant le volume du corps utérin et la surface endométriale. La diminution de la surface de l'endomètre explique la fréquente diminution du volume menstruel.

Noyes compare de façon prospective la possibilité d'une grossesse selon le statut endométrial dont les critères sont l'épaisseur et l'homogénéité de l'endomètre. Comparant 50 cycles de FIV chez des patientes exposées au DES avec 490 cycles chez des femmes non exposées, il conclut que ce statut endométrial est une des variables les plus significatives dans la prédiction de la survenue de la grossesse, la fréquence des endomètres inadéquats étant significativement élevée chez les femmes exposées.

Salle utilise le couplage de l'échographie endo-vaginale avec le Doppler pulsé couleur pour obtenir plus d'informations sur la réceptivité endométriale en étudiant à la fois la croissance endométriale et les variations hémodynamiques vasculaires. L'index de pulsatilité utérine des utérus non exposés au DES tend à diminuer en phase lutéale. L'index de pulsatilité utérine des utérus DES est supérieur à celui des utérus non exposés dans les deux phases du cycle. En phase lutéale, à l'inverse des utérus non exposés, les indices de pulsatilité restent supérieurs à 3. Salle formule deux hypothèses : le DES entraînerait une anomalie histologique au niveau des artères utérines ; les artères utérines pourraient être insensibles, par défaut de récepteur, à l'action vasodilatatrice de l'estradiol. Il en résulte une diminution des flux sanguins nécessaires à une bonne implantation embryonnaire. L'étiologie des absences d'implantation ou des fausses couches spontanées très précoces serait alors plutôt fonctionnelle et non pas mécanique, ou bien une association des deux.

Nous avons étudié de façon prospective l'endomètre de 50 femmes exposées au DES candidates à une insémination intra-utérine ou une fécondation in vitro. Cette étude s'appuie à la fois sur les données de l'hystéroscopie pratiquée en pré-ovulatoire, de l'étude de l'endomètre en pré-ovulatoire et en phase lutéale échographique couplée au Doppler des artères utérines, et des données apportées par l'IRM en phase lutéale en mode T2 (sur un cycle protégé). L'apport fondamental de l'IRM est de confirmer l'hypothèse vasculaire, suggérée par l'augmentation des résistances vasculaires en phase lutéale par l'étude de la zone jonctionnelle parfaitement visible entre endomètre et myomètre. Chez 7 patientes dont l'endomètre était particulièrement fin, sans modification visible de la phase pré-ovulatoire à la phase lutéale, pour lesquelles les résistances vasculaires étaient systématiquement élevées, l'IRM a toujours retrouvé une zone jonctionnelle d'épaisseur diminuée. Cet examen, que l'on ne peut préconiser en pratique courante, a permis dans cette étude de conforter l'idée que dans certains utérus hypoplasiques, il existe une diminution des flux sanguins nécessaire à une bonne implantation embryonnaire. La qualité actuelle des échographies endovaginales permet une analyse satisfaisante de cette zone jonctionnelle.

Les perturbations de l'équilibre immunitaire

Way & Coll ont publié en 1987 une étude concernant l'altération de l'immunité humorale et de l'immunité cellulaire après administration de DES à des animaux nouveau-nés. Cette réaction hyperimmunitaire a été évoquée comme responsable des stérilités dites inexpliquées. Une étude de Noller va également dans ce sens. Cependant, les rapports entre anomalies immunologiques et pathologie de la fertilité sont encore très discutés.

Au total, l'insuffisance de glaire cervicale, les anomalies de la cavité utérine, et les problèmes d'implantation sont les causes les plus spécifiques et le plus fréquemment retrouvées, isolées ou associées, dans l'exploration de la stérilité chez les femmes exposées au DES in utero.

Les causes secondaires de stérilité

Les traitements parfois abusifs sur le col (électrocoagulation, cryothérapie, conisation), sont également à l'origine des insuffisances ou des absences de glaire cervicale. Schmidt décrit en 1990 74 % de sténose cervicale après cryothérapie chez 42 filles DES.

La fréquence des accidents de début de grossesse, que nous détaillons dans le paragraphe suivant, peut créer en retour une pathologie secondaire de la fertilité. Celle-ci peut devenir tubaire quand une salpingectomie sanctionne une GEU, de survenue 6 fois plus fréquente que dans la population générale, ou utérine quand se forment des synéchies fréquentes après curetage pour fausses couches ou geste d'hystéroplastie sur ces utérus fragiles.

Les causes transmises

La connaissance du passé obstétrical de la mère est précieuse, quand il est possible de l'obtenir, ce qui est parfois malaisé.

Quand la prescription de DES a été faite pour des motifs différents de fausses couches à répétition, voire systématiques, il n'y a pas lieu en général de pousser plus loin les explorations chez la fille.

À l'inverse, quand la prescription s'est effectuée dans un contexte lourd de fausses couches à répétition, de métrorragies ou mortinatalité lors de grossesses précédentes, et ce d'autant que la stérilité de la fille est secondaire à des fausses couches, point n'est besoin d'attendre la troisième pour entreprendre un bilan complémentaire : c'est dans ces cas que se révèlent des pathologies transmises (translocations, mutations de facteurs de la coagulation tels que le V de Leyden ou le II...), dont les conséquences s'ajoutent à la pathologie acquise lors de l'exposition.

Les conséquences sur les accidents du premier trimestre de la grossesse

Si le retentissement des malformations utérines liées à l'exposition au DES peut être la difficulté à obtenir une grossesse, le deuxième volet de la reproduction est bien sûr celui de l'évolution de la grossesse.

        Les avortements spontanés

        Sandberg, en 1980, regroupant plusieurs séries, a démontré que 24 % d'avortements spontanés survenaient chez 281 femmes exposées contre 7 % chez 84 témoins. Il ne note aucun lien avec la présence ou l'absence d'anomalies cervicales ou vaginales ; celles-ci ne permettent donc pas d'identifier une population spécifiquement menacée par les fausses couches.

        Dans ces avortements du premier trimestre, Kauffmann évoque des éléments qui seraient prédictifs sur l'hystérographie, tels que la forme de la cavité et l'irrégularité des bords. Les données récentes de l'échographie vaginale quant au statut endométrial et à la qualité de la vascularisation utérine font étendre les conclusions sur le pronostic implantatoire au pronostic d'évolutivité d'une grossesse au premier trimestre.

        Les grossesses extra-utérines (GEU)

        Elles sont de nombre significativement élevé. Une combinaison de séries le situe à 1 sur 24 chez les femmes exposées contre 1 sur 141 chez les témoins. A. Cabau décrit la survenue de 9,8 % de GEU chez des filles exposées tandis que ce risque est de 1,8 % chez leurs sœurs non exposées. Ce risque n'est pas corrélable aux modifications cervicales ou vaginales. Selon Kauffmann, il est augmenté quand existent des anomalies de formes de la cavité utérine (utérus en T, isthme tubuliforme). Ce risque élevé doit impérativement faire rechercher l'antécédent DES au même titre que d'autres facteurs favorisants classiques en cas de suspicion de GEU.

        Les fausses couches tardives

        Les fausses couches tardives sont les complications obstétricales les plus fréquemment décrites comme conséquences spécifiques des malformations utérines liées au DES. Elles surviennent le plus souvent de façon brutale entre 17 et 22 SA. L'étiologie de l'« incompétence cervicale », également incriminée dans les accouchements prématurés qu'il serait hors-sujet de détailler ici, est encore mal comprise, Ludmir suggère l'hypothèse d'une diminution et d'une désorganisation du contingent de fibres collagènes.

        Au total, les complications gravidiques conduisent à un pourcentage diminué de naissances d'enfants vivants. Dans l'étude de Senekjian, 60 % de femmes enceintes exposées ont eu un enfant vivant contre 83 % dans le groupe témoin. Dans une étude récente en cours de publication, dont les conclusions sont partiellement exposées dans les Mises à jour du CNGOF 2004, nous étudions les antécédents obstétricaux de femmes exposées ayant mené 595 grossesses à Saint-Vincent-de-Paul entre janvier 1996 et décembre 2003. On dénombre 838 grossesses menées antérieurement par ces femmes. À l'issue des accidents précoces de la grossesse (fausses couches précoces ou tardives, GEU), et si l'on exclut les grossesses non désirées ayant abouti à une IVG, le nombre d'accouchements au-delà de 24 semaines est significativement abaissé dans les antécédents de la population DES : il est de 400 pour 782 grossesses désirées (51,2 %) contre 78,5 % dans la population témoin (p<0,001). Ces données confirment celles de la littérature, et indiquent à quel point dans cette population l'obtention d'une grossesse n'est pas la conclusion du problème d'infertilité.

Y a-t-il des attitudes spécifiques en AMP dans les cas d'exposition au DES?

L'évaluation de l'ensemble des paramètres de la fertilité des deux membres du couple est intégrée à celle des facteurs spécifiques liés au DES.

    Les traitements inducteurs de l'ovulation

        Ils sont indiqués en cas de dysovulation isolée. La réponse ovarienne est, comme nous l'avons précédemment évoqué, souvent inadéquate, soit insuffisante, soit marquée par une croissance multifolliculaire faisant craindre une hyperstimulation, même à doses modérées.

    L'insémination intra-utérine

        Elle est la thérapeutique de choix chez les femmes qui présentent une insuffisance de glaire cervicale avec tests de Hühner négatifs ou faiblement positifs. Il existe peu de séries dans la littérature. La population DES présente une stérilité cervicale quasiment pure, à la différence de la population témoin. Le traitement de principe est l'auto-injection sous-cutanée de 37,5 à 75 unités de FSH recombinante à partir du cinquième ou sixième jour du cycle. Le déclenchement de l'ovulation par HCG urinaire ou recombinante est décidé dès l'obtention d'un follicule de 17 mm ou plus, différé d'un jour ou 2 si nécessaire et possible selon les dosages plasmatiques d'estradiol, LH et progestérone, notamment en cas d'endomètre jugé trop fin ou inadéquat. L'IIU est classiquement effectuée 40 heures plus tard, ou après 16 heures en cas d'élévation prématurée de la LH. Pour les deux populations, l'induction vise à obtenir une réponse monofolliculaire ; la stimulation est interrompue, l'insémination annulée, et parfois les rapports protégés préconisés quand l'échographie préovulatoire objective 2 follicules de plus de 14 mm, ou plus, chez les femmes exposées au DES. Cette attitude apparemment rigide vise à éviter les grossesses gémellaires dans le contexte d'utérus hypoplasiques, elle est modulée après plusieurs échecs, ou quand l'âge de la femme dépasse 39 ans. Dans la population générale, une même attitude est observée quand le nombre de follicules préovulatoires atteint ou dépasse 3, avec discussion au cas par cas du risque de jumeaux si l'on visualise 2 follicules murs. Le traitement de la phase lutéale est adapté au bilan préalable de l'implantation (voir plus loin). Selon l'âge et l'appréciation de la réserve ovarienne, un maximum de 4 à 6 tentatives est pratiqué. Il n'y a pas de différence significative en ce qui concerne l'âge des femmes dans les 2 populations ; les femmes de la population DES ont démarré 98 cycles, les femmes de la population témoin 144, les taux d'annulation sont plus élevés dans la population DES (26 % des cycles et 19 % chez les témoins). Treize grossesses ont été obtenues pour les 72 IIU réalisées dans la population DES (18 % par IIU), 17 sur 117 chez les témoins (14.5 %). Le pourcentage de fausses couches précoces est de 23 % dans la population DES, supérieur à celui de la population témoin (18 %), mais le pourcentage de grossesses évolutives comparable. La taille des effectifs indique une tendance mais non la significativité. Les conditions de prise en charge décrites permettent d'obtenir 100 % de grossesses uniques évolutives dans la population DES et 86 % dans la population témoin, avec conservation de résultats acceptables.

     La fécondation in vitro

         La FIV est une méthode de deuxième intention, en cas d'échec des inséminations. Elle est proposée d'emblée s'il existe un problème tubaire ou une endométriose aux stades III ou IV. Les indications de la FIV par microinjection (ICSI) sont classiques en cas d'infertilité masculine, elles ne présentent aucun intérêt particulier vis-à-vis du problème DES. L'hyperstimulation thérapeutique permet parfois d'améliorer un endomètre fin et jugé inadéquat, elle ne résout pas toujours les problèmes antérieurs de fausses couches. Le problème, retrouvé dans les études publiées, est à l'évolutivité des grossesses. Notre équipe a analysé les résultats de 141 tentatives ayant abouti à une ponction pratiquées entre 1986 et 1996 chez des patientes exposées, comparés à ceux de FIVNAT sur la même période. Il n'y avait pas dans ces années-là de politique thérapeutique spécifique de la période d'implantation. Les résultats en terme de grossesses débutantes étaient comparables à la population non exposée (20 % versus 20,2 %), mais le pourcentage de grossesses évolutives significativement abaissé (61 % des grossesses versus 76,2 %).

         La politique de transfert embryonnaire se doit d'être spécifique, les choix sont souvent difficiles face au paradoxe entre un pronostic d'implantation embryonnaire moins favorable que chez des femmes non exposées, et les risques obstétricaux encore supérieurs en cas d'implantation multiple. En effet, ce que l'on connaît des risques de prématurité incite à éviter à tout prix une grossesse gémellaire, au même titre que pour les femmes non exposées le souci est avant tout d'éviter des grossesses triples et plus.

         Le bilan utérin préalable : évaluation de la taille de l'utérus à l'hystérographie et l'hystéroscopie, étude de l'épaisseur et de l'aspect de l'endomètre, Doppler utérin pour évaluer l'importance des résistances vasculaires utérines, guident les choix qui, dans tous les cas, seront, dans le doute, marqués par la plus grande prudence.

         Le transfert d'un nombre extrêmement limité d'embryons (2 maximum) est souhaitable. L'idéal serait le transfert d'un embryon unique. La culture prolongée sur cellules Vero a permis pendant plusieurs années de transférer un embryon au stade de blastocyste entre le cinquième et le sixième jour suivant la fécondation, en phase avec l'endomètre, garantissant les meilleures chances au moindre risque. Abandonné pour des motifs sécuritaires, ce milieu est remplacé par des milieux biologiques séquentiels, avec des résultats à l'heure actuelle variables selon les centres, de performance parfois décevantes.

         Le pronostic de la FIV est parfois altéré par un geste de transfert embryonnaire rendu difficile par une sténose cervicale post-cicatricielle serrée. Un transfert intra-tubaire peut être proposé quand les trompes sont perméables, mais la lourdeur cœlioscopique de ces techniques, GIFT, ZIFT (Gamete ou Zygote Intra Fallopian Transfer), ou TET (Tubal Embryo Transfer) ne les fait proposer qu'à titre exceptionnel. Par contre, un transfert sous anesthésie générale brève peut être la solution adoptée, elle représente 4 % des transferts dans notre population de femmes DES, contre 0 % dans notre population témoin. Le transfert échoguidé est souhaitable dans ces canaux cervicaux souvent tortueux, dans lesquels de faux trajets sont difficiles à apprécier sans contrôle.

         L'aide médicale à l'implantation, la prévention des fausses couches précoces après Aide Médicale à la Procréation (AMP) restent un sujet extrêmement délicat : au cours du monitorage de l'ovulation, on apprécie le pronostic qui est lié au potentiel évolutif embryonnaire, à la réceptivité endométriale, à la qualité de la vascularisation utérine.

         Il est admis que les chances de grossesse sont infimes si l'épaisseur de l'endomètre est inférieur à 8 mm ou très inhomogène, et les indices de pulsatilité des artères utérines supérieurs à 2,5. Certains, après les travaux de Wada, préconisent la prescription d'aspirine à doses nourrissons dès le transfert embryonnaire après fécondation in vitro, ou encore plus tôt dans les cycles de traitement sans prélèvement ovarien chirurgical, mais certaines études en contestent l'efficacité. D'autres traitements adjuvants de l'implantation ont été suggérés, tels le Sildefanil* ou les dérivés nitrés, mais n'ont pas fait l'objet d'études dans ces situations.

         En cas de résistances vasculaires élevées au bilan préalable, un traitement vasodilatateur associant la Pentoxyphylline et la Vitamine E peut être proposé ; préconisé initialement par S. Delanian dans les fibroses laryngées, ce traitement a été proposé par H. Letur et S. Delanian dans des cas de dons d'ovules chez des femmes présentant une fibrose utérine post-radique. Ces auteurs ont publié en 2001 l'efficacité de cette association sur la baisse des résistances vasculaires. Les doses habituelles proposées aux femmes exposées au DES sont de 400 mg de Pentoxyphylline et 500 de Vitamine E en 2 prises quotidiennes. Ce traitement n'est indiqué qu'en cas de résistances authentiquement élevées, et son efficacité contrôlée après 2 mois sur la baisse des indices et l'optimisation de l'endomètre. La prise en charge en AMP n'est effectuée qu'après cette vérification. Le traitement est poursuivi pendant la tentative de FIV, la Pentoxyphylline étant arrêtée au transfert embryonnaire en l'absence d'évaluation de ses effets pendant la grossesse, le relais étant volontiers pris par l'aspirine à doses nourrissons. Dans une étude préliminaire concernant 48 patientes dont les indices de pulsatilité 5 jours après l'ovulation étaient élevés, ce traitement a permis dans 85 % des cas d'obtenir une baisse de plus de 15 % de leur valeur. 

Conclusion

        Dans les quinze années à venir, nombreuses seront les jeunes femmes exposées au DES qui consulteront pour un désir d'enfant ou un suivi de grossesse. La connaissance de cet antécédent est fondamentale à obtenir, de façon à mettre en œuvre une prise en charge diagnostique et thérapeutique adaptée.

        La fréquence des insuffisances précoces de réserve ovarienne peut induire une médicalisation relativement rapide. Les stérilités d'origine cervicale représentent des indications optimistes des inséminations intra-utérines, après stimulation à visée monofolliculaire.

        Les anomalies utérines sont incluses, chez les femmes exposées au DES, dans une problématique multifactorielle. Les données récentes apportées par les progrès de l'imagerie montrent l'importance de l'exploration des facteurs d'implantation embryonnaire, tant anatomiques que fonctionnels. Les traitements des anomalies de l'implantation et du développement embryonnaire nécessitent un complément d'évaluation, qu'ils soient médicaux ou chirurgicaux. Efficacité et innocuité doivent être mises en balance dans les choix thérapeutiques ; les résultats dela FIV sont satisfaisants en terme de grossesse débutante, mais les accidents du premier trimestre grèvent encore les taux de grossesse évolutive.

        L'amélioration de l'exploration permet d'établir, outre la mise en œuvre des traitements de l'infertilité, une stratégie de prévention de la pathologie obstétricale liée aux mêmes étiologies.

        Le projet d'enfant des filles DES se situe souvent dans le contexte compliqué de relations mères-filles marquées par la culpabilité réciproque, l'appréhension de la stérilité dans un vécu transgénérationnel d'échecs de la reproduction, l'implication du groupe familial dans le parcours thérapeutique.

        Certaines situations ne peuvent être résolues par l'AMP quand la grossesse apparaît trop à risques, mais la majorité des cas répond à un pronostic optimiste.

        Moyennant un suivi spécifique, l'obtention de grossesses et de naissances à un terme satisfaisant d'enfants en bonne santé est, en définitive, un espoir réel pour ces patientes.